Puzo a „Pokol konyhájának” nevezett New York-i városrészben született, szülei Nápoly külvárosából érkezett írástudatlan bevándorlók voltak. Négy féltestvére volt anyja első házasságából, akinek férje balesetben vesztette életét. Puzo apja és bátyjai is a vasútnál dolgoztak s anyja azt akarta, hogy belőle vasúti tisztviselő legyen.
Kereskedelmi középiskolai érettségije után egy rövid ideig valóban dolgozott a vasútnál, de miután felfedezte a közkönyvtárak világát , „mindenevő” olvasó lett. Ez vezette aztán az írás felé.
A II. Világháború alatt Kelet-Ázsiában és Németországban szolgált a légierőnél s bár gyenge látása miatt a harcokban nem vett részt, tudósítóként számos kitüntetést kapott.
A háború után Németországban maradt a légierő polgári alkalmazottjaként s itt ismerkedett meg későbbi feleségével, Erika Lina Broske-vel 1946-ban házasodtak össze, három fiuk és két lányuk született.
Tanulmányait a New School for Social Research New York-ban és a Columbia Egyetemen folytatta ahol irodalmat és kreatív írást tanult, ám 20 éven át adminisztratív munkát végzett különböző kormányzati hivataloknál.
Első írása az Utolsó karácsony 1950-ben jelent meg egy folyóiratban. Első regénye, a Sötét aréna 1955-ben látott napvilágot s 1963-tól mint szabadúszó újságíró és író dolgozott. Írásai férfi magazinokban, folyóiratokban és a New York Times-ban jelentek meg. Második regényét 1965-ben adták ki (Fortunate Pilgrim), s bár mindkét könyve jó kritikákat kapott, a pénzügyi sikert nem hozták meg.
A Keresztapa 1969-ben jelent meg, - ehhez a regényhez újságíróként gyűjtötte az anyagot. A könyv megírásának fő motivációja az volt, hogy végre pénzt keressen az írással, - nyilatkozta később. Jól gondolkodott, a regény megtalálta célközönségét: a megjelenését követő hónapban már vezette a New York Times bestseller listáját. Később Francis Ford Coppolával közösen írtak belőle forgatókönyvet s a film 3 Oscar díjat is nyert.
Forgatókönyveket később is írt. A Földrengés című katasztrófafilm, a Superman filmek és a Columbusról szóló film is az ő munkája.
Több, a maffiával kapcsolatos könyvet is írt még, de a Keresztapa sikerét egyik sem érte el.
Utolsó éveiben a reneszánsz Itália legbefolyásosabb családjáról, a Borgiák életéről gyűjtött anyagot. Ezen a művén két évtizedig dolgozott, s halála után élettársa, Carol Gino fejezte be az ő feljegyzései szellemében.
Mario Puzo 1999-ben szívelégtelenségben halt meg Long-Island-i otthonában.
Kiadónknál megjelent művei: A keresztapa, Mamma Lucia, A Család
